La fundación de Santiago fue el primer hito importante en el proceso de colonización española de Chile, ya que la ciudad fue el punto de partida de las expediciones que iniciaron el reconocimiento y la ocupación de nuevos territorios. El 12 de febrero de 1541 Pedro de Valdivia escogió asentarse en el valle del río Mapocho, pues consideraba que la numerosa población indígena que allí habitaba, era demostración evidente del provecho agrícola de sus tierras. Para garantizar la provisión de agua y su protección, la villa fue levantada entre dos brazos del río y al amparo del cerro Huelén, desde cuya cumbre se podía advertir cualquier movimiento hostil en un amplio perímetro.

La planta fue trazada en forma de damero, siguiendo el modelo tradicional del urbanismo hispano en América, comprendiendo ciento veintiséis manzanas regulares de ciento treinta y ocho varas de longitud, separadas por calles de doce varas de ancho. Al centro de la población se ubicó la plaza mayor, en cuyo contorno se edificó una capilla, algunas bodegas y las casas de los principales vecinos, para lo cual se recurrió a los materiales disponibles en el entorno, como madera, paja, piedras y barro.

Junto con el emplazamiento físico de la villa, los primeros colonos se organizaron políticamente en un Cabildo, institución española de origen medieval en la cual la comunidad confía la administración de la ciudad a los vecinos más importantes. Al inicio de la conquista y debido a la gran distancia de otros centros de poder y decisión, el Cabildo de Santiago asumió el gobierno de todo el territorio, con el objeto de enfrentar las dificultades políticas y militares que imponía la resistencia mapuche al avance de los conquistadores. Sin embargo, la designación de un gobernador por parte del rey de España relevó al ayuntamiento de sus responsabilidades ejecutivas y de planificación militar, depositándolas en este funcionario que, por residir en Santiago, otorgó a la ciudad la calidad de capital del reino.

Los primeros años del asentamiento fueron duros y esforzados. Las riquezas minerales eran escasas, los parajes cercanos no proporcionaban abundancia de alimentos y los indígenas se resistían tenazmente a someterse. El cacique Michimalonco atacó la ciudad de Santiago el 11 de septiembre de 1541, destruyendo el incipiente poblado y poniendo en peligro todo el proceso de ocupación hispana.

Sin embargo, transcurridos diez años de su fundación, Santiago logró consolidar su posición gracias a que la habilitación de un puerto en la bahía de Valparaíso le permitió recibir, con mayor frecuencia, refuerzos y provisiones desde el Perú, mientras que, como consecuencia del afianzamiento de la ocupación hispana en las cuencas de Aconcagua, Maipo y Cachapoal, el enfrentamiento con los indígenas se trasladó varios kilómetros hacia el sur. Estas condiciones permitieron a los santiaguinos disfrutar de mayor tranquilidad y disponer de más tiempo y recursos para invertir en el adelanto de la ciudad.

El rey de España reconoció estos progresos que posibilitaron el regular funcionamiento de las instituciones coloniales y concedió a Santiago el título de ciudad y un escudo de armas el 5 de abril de 1552.