En 1884, mientras cumplía funciones diplomáticas en la legación chilena en España, José Toribio Medina visitó el castillo de Simancas, cerca de Valladolid, donde se guardaba el archivo de la Inquisición española, un valioso caudal de fuentes para la historia de América colonial. Para enfrentar el inmenso acopio documental que tenía delante de sí, Medina recurrió a la prolija metodología con que ya había abordado otros temas. Formó un equipo de copistas y asistentes que revisó pacientemente el material, seleccionó para ser transcritos aquellos expedientes relativos a las colonias españolas en América y luego, los ordenó geográfica y cronológicamente.

Los resultados de la investigación fueron publicados entre 1887 y 1899, en nueve volúmenes que corresponden a los tribunales del Santo Oficio de Lima, Chile, las islas Filipinas, México, Cartagena de Indias y las Provincias del Plata. Los expedientes encontrados fueron presentados, siguiendo la inclinación positivista del polígrafo chileno, como una recopilación de documentos que debía servir a los americanistas para construir las historias de distintas posiciones españolas en el nuevo mundo, más que un análisis particular e interpretativo de la Inquisición.

Los dos volúmenes de la Historia del Tribunal del Santo Oficio de la Inquisición de Lima (1596-1820) fueron publicados en Santiago, en 1887, y contienen expedientes de procesos vistos por el tribunal, correspondencia entre los inquisidores, cédulas relativas al funcionamiento y administración de la institución y órdenes expedidas por el Consejo de Inquisición al tribunal limeño, desde su instauración por el virrey Toledo en 1569, hasta su disolución definitiva en 1820.

A grandes rasgos, la historia de la Inquisición de Lima no difiere de sus similares en el resto de América. Sus primeros años estuvieron dedicados a la persecución de los cristianos nuevos que en secreto seguían practicando el judaísmo y que de muchos se sospechaba habían pasado a las Indias -especialmente desde Portugal, después de 1580- para mantener intacta su fe. También fueron objeto de vigilancia los europeos súbditos de naciones no católicas, cuyas creencias religiosas eran consideradas heréticas. Sin embargo, no intervino en el mundo indígena, cuya integración al cristianismo cabía en el ámbito de la extirpación de la idolatría.

La labor del Santo Oficio limeño se concentró en los falsos conversos hasta el auto de fe de 1639, cuando varios comerciantes portugueses fueron acusados de observar en privado la ley de Moisés y de estar vinculados a la Compañía Holandesa de las Indias Orientales, rival de España. La ocasión fue aprovechada por otros comerciantes para eliminar a sus competidores de la plaza y permitió a la Inquisición quedarse con buena parte de los bienes incautados a los procesados, pero ocasionó graves daños a la economía virreinal que advirtieron al monarca de los excesos de la Inquisición y sus consecuencias. En adelante, el tribunal limitó su acción en el ámbito de la conservación de la ortodoxia religiosa y, en cambio, extendió su competencia para cautelar la moral de la sociedad, preocupándose por casos de hechicería, bigamia, religiosos solicitantes y otros tipos de delitos sexuales.

La información que Medina puso a disposición de los estudiosos no sólo ha servido para abordar temáticas religiosas y políticas, sino que también les ha permitido penetrar en aspectos relacionados con la mentalidad y la estructura económica de la sociedad colonial, así como los mecanismos de coerción empleados por el Estado indiano.