La ruta elegida para la construcción del ferrocarril trasandino desde la ciudad de Los Andes a Mendoza, se desplegaba por los valles de los ríos cordilleranos de ambos lados de la cordillera. En el sector chileno se construyó una línea férrea de trocha angosta de 71 kilómetros que subía a 2.400 metros de altura sobre el nivel del mar. Comenzaba en la ciudad de Los Andes y en su recorrido se construyeron siete estaciones de pasajero y carga, además de varios puentes y pequeños túneles y cobertizos para proteger la vía de la nieve. En su punto más alto, en el límite con Argentina, se construyó un túnel internacional de 3,2 kilómetros de largo. En la parte argentina la vía alcanzaba 177 kilómetros, pero era un recorrido con menos pendiente, a lo largo del cual también se construyeron puentes, túneles y cobertizos, además de doce estaciones. Por la elevada pendiente del trayecto, en el lado chileno debió instalarse una cremallera del tipo ABT en todo el trazado de Río Blanco hasta las Cuevas, que ayudaba a la locomotora a subir y frenar durante la bajada.

Las primeras locomotoras fueron a vapor, luego, a mediados de la década de 1940 se utilizaron locomotoras eléctricas y, más tarde, en la década del 1960, diesel. Todo el proceso de construcción implicó el trabajo de cientos de hombres. Debido a las duras condiciones cordilleranas se avanzaba en la época estival y se paralizaba en invierno, de modo que todo demoró casi treinta años, desde 1887 a 1910.